우리나라 국민들의 가장 중요한 사망원인은 악성종양(암)으로 가장 왕성한 생산활동 연령층인 40세-59세 사이에서 암 사망원인 1위는 간암이다. 우리나라에서 간암으로 인한 사망자 숫자는 OECD 주요국가들 중에서 압도적으로 1위일 정도다. 간암은 대부분 B형간염으로 인한 간경변증에서 발생하는데, 초기부터 정기적인 진료와 꾸준한 치료를 하면 완치까지 가능하다는 것이 관련 전문의들의 주장이다. 본지는 간질환 환자들을 위해 사단법인 간환우협회의 추천을 받아 B형간염전문의를 소개하는 코너를 마련했다. 울산의대 서울아산병원 소화기내과 임영석 교수에게 만성 B형 간염 조기 치료의 필요성에 대해 들어본다. <편집자 주>

 

 

[시사뉴스 박성태 대기자] 우리나라 간질환환자 중에 가장 많은 B형간염환자가 얼마나 되는지? 그중에 정기검진을 받는 분은 얼마나 되는지?

B형간염에 대한 효과적인 국산 예방백신이 개발되어 임상 진료에 사용되기 시작한 것은 1985년이었습니다. 하지만, 만성 B형간염 유병률은 30세 이상 전체 성인들 중 여전히 약 4%내외로 상당히 높습니다. 또한 간경변증 및 간암으로 인한 사망률이 다른 질환에 비해서 압도적으로 높습니다. 간경변증 및 간암 원인의 약 70%는 만성 B형간염입니다. 이렇게 백신이 38년전에 도입되었음에도 불구하고 B형간염 질병부담이 높은 것은, 대부분의 환자들이 태어날 때 B형간염에 감염되었고 완치가 매우 드물기 때문입니다. 만성 B형간염은 B형간염 바이러스에 감염되어 발생하는데, 약 70%의 환자들은 태어날 때 어머니로부터 전염되었습니다. 이를 모자(母子)간 수직감염이라고 부릅니다. 백신이 1980년대 중반에 개발되었으나, 신생아들에게 접종을 시작한 것은 1993년부터였습니다. 따라서, 현재 30세 이상 연령층들은 출생시 백신을 접종받은 경우가 매우 드물었습니다. 문제는 B형간염으로 인한 간암이 가장 발생하는 연령은 60대 초반이라는 것입니다. 단순히 계산해도, B형간염으로 인한 간암의 높은 발생률은 앞으로도 약 20여년간 더 지속될 것입니다.

현재 우리나라 성인 인구 약 3,000만명 중 B형간염 유병률 4%를 단순 계산하면 약 140만명 정도의 환자가 있음을 알 수 있습니다. 하지만, 이것은 B형간염 표면항원(HBsAg) 양성자 기준입니다. B형간염에 걸렸지만 자연적으로 치유되는 경우는 혈액검사에서 HBsAg 음성, 코어 항체 (anti-HBc) 양성으로 나타납니다. 50세 이상 성인의 약 50%는 그런 분들인데, 이런 경우 간암 발생률이 상대적으로 낮지만 연간 0.1-0.2%로서 건강 정상인에 비해서는 높습니다. 현재로서는 이런 분들까지 관리대상으로 고려하지 못하고 있지만, 그 숫자를 다 더한다면 B형간염 관련 문제를 가진 분들은 수백만명에 이릅니다.

현재 B형간염에 대한 치료제인 항바이러스제를 복용하고 있는 환자는 약 26만명, 즉 약 18.6%로 추산됩니다. 이는 전세계적으로 약 2.3%의 만성 B형간염 환자들이 치료약제를 복용하고 있는데 비해서는 다소 높은 수치지만, 여전히 절대적으로 낮습니다. 최근에 저희 연구팀은 만성 B형간염 치료 개시 기준을 완화해서 치료받는 환자의 비율을 높인다면 간암 발생 위험을 현저히 낮출 수 있다는 새로운 근거를 속속 확인하고 있습니다. 그런 연구 결과들이 가까운 시간내에 건강보험 급여 기준 완화로 정책화되어 더 많은 환자들이 치료의 혜택을 누리고 간암을 더 잘 예방할 수 있게 되기를 기대합니다.

 

 

 

현재 B형간염 치료제 건강보험 급여기준은 어떤지?

현재 B형간염 건보 기준은 아래와 같습니다.

 

• 간암, 간경변증 환자 : B형간염 DNA가 검출이 되면 보험 인정
• 간염 환자 : e항원 양성 환자의 경우 HBV DNA가 20,000 IU/mL 이상이면서 ALT(간수치)가 80 이상인 경우 / e항원 음성 환자의 경우 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상이면서 ALT(간수치)가 80 이상인 경우 보험 인정
• 최근 확대 기준(2023년 3월부터): 간염 환자에서 ALT(간수치)가 40-80 사이일 경우 간섬유화스캔 등을 통해 2단계 이상의 간섬유화가 확인된 경우 보험 인정

 

위 기준에 해당하지 않는 경우 비보험으로 치료할 수 있습니다. 다만, 보험 적용가에 비해 3배 이상의 높은 가격을 환자분이 스스로 장기간에 걸쳐 경제적으로 부담을 해야 합니다. 또한, 한번 비보험으로 치료를 개시하면 혈액 중 바이러스 수치가 미검출 상태로 감소하므로, 향후 급여기준이 완화되더라도 그 기준을 맞추기가 어렵게 됩니다. 결국, 보험급여를 받을 기회가 거의 사라집니다. 따라서, 임상 진료시 비보험 처방을 추천하는 경우는 상당히 드뭅니다.

 

 

B형간염치료 개시하기 전 바이러스수치를 기준으로 해야 하나? 

만성 B형간염은 우리나라뿐만 아니라 전세계적으로 간암 발생의 가장 중요한 원인입니다. B형간염 바이러스의 증식을 강력히 억제하는 항바이러스제는 간암 발생 위험을 절반으로 낮춰줄 수 있지만, 현재 가이드라인과 건강보험 급여 기준으로는 치료를 받을 수 있는 환자가 20% 미만으로 매우 제한되어 있습니다. 그 주된 이유는 간효소수치(ALT 혹은 GPT; 이하 ‘간수치’) 상승이 확인되어야 치료 급여가 인정되는 조건이 있기 때문입니다. 그런데, 최근에 저희 연구팀은 만성 B형간염 환자들이 치료를 개시하기 직전 혈액 바이러스 역가가 치료 중 간암 발생위험과 유의한 관계를 가지고 있음을 최초로 확인하였습니다. 이 결과는 간암 발생을 더 효과적으로 줄이기 위해서는 간수치가 아니라 혈중 바이러스 역가에 근거하여 B형간염 치료를 시작해야 함을 간접적으로 시사합니다. 

 

 

 

간암발생을 효과적으로 낮추기 위해서는 간 수치가 아니라 바이러스 수치에 주목해야 하는 이유는?

그 동안 학계에서는 항바이러스제 치료 직전 바이러스 역가와 치료 중 간암 발생 위험 사이에는 연관성이 없다고 여겨왔습니다. 하지만, 저희 연구에서는 다음 두가지 새로운 사실을 세계 최초로 확인했습니다 (위 그림 참조). 즉, 1) 치료 개시 시점의 혈중 바이러스 역가는 장기간의 항바이러스제 치료 중 간암 발생 위험과 유의한 관계가 있다. 2) 그 관계는 선형(linear)이 아니라 비선형 포물선형(non-linear parabolic association)이다.

즉, 치료 개시 시점의 바이러스 역가가 6 log10 IU/mL 정도일 때 간암 발생 위험도가 가장 높고, 바이러스 역가가 그 보다 높거나 낮아질수록 간암 발생 위험도가 상대적으로 더 낮아진다는 점을 확인한 것입니다. 

따라서, 간암을 더 잘 예방하기 위해서는 “1) 바이러스 역가가 6 log10 IU/mL 주변일 때는 간효소수치가 정상이라도 간암 예방을 위해 항바이러스제 치료를 개시할 필요가 있겠다. 2) 간암 위험을 최소로 유지하기 위해서는 바이러스 역가가 매우 높거나 낮을 때 치료를 개시하는 것이 더 좋겠다” 라는 결론에 이르게 되었습니다. 이렇게 한다면 바이러스 역가가 2,000 IU/mL 이상인 성인 B형간염 환자들은 모두 간 효소 수치에 관계없이 치료의 대상이 되어야 하므로, B형간염 치료 기준을 크게 단순화할 수 있습니다. 

 

 

바이러스 수치에 따른 간암발병률 추이 결과는? 

이런 결과가 나온 기전은 상당히 복잡합니다. 우리나라 만성 B형간염 환자들은 신생아 시기에 최초 감염된 경우가 대부분인데, 어릴 때는 바이러스 역가가 9 log (십억 단위) 이상으로 매우 높고 간효소수치가 거의 정상입니다. 성인이 되면서 점진적으로 면역기능이 강화되어 바이러스에 감염된 간세포들이 파괴되며 그때 혈액 바이러스 역가가 감소하게 됩니다. 그런데, 바이러스 역가의 감소 속도는 개인 차이가 심합니다. 바이러스 역가가 수개월만에 크게 감소하여 3 log (1천 단위) 미만으로 떨어지는 경우에는 간 손상이 최소로 남고 비활동성 간염 상태로 들어가는데 반해서, 바이러스 역가가 6 log (1백만 단위) 주변에서 몇년씩 머물러 있는 경우에는 간 손상이 누적되어 간암 위험이 증가하는 것으로 이해됩니다. 그렇게 누적된 간손상은 결국 간암 발생 위험 상승으로 연결되고, 치료를 개시하더라도 그렇게 상승된 위험이 금방 정상으로 떨어지지 못하는 것으로 해석됩니다. 

이런 모든 새로운 지식들은 서울아산병원을 비롯하여 국내 5개 병원의 진료 빅데이터를 분석하는 과정에서 처음으로 발견하였습니다. 현재는 이런 결과를 대만과 홍콩 및 우리나라 11개 기관의 43,000명 환자 자료를 이용하여 검증하고 있는데, 거의 동일한 결과가 나타났습니다. 

바이러스 역가를 기반으로 한 항바이러스제 치료가 비용-효과적인지에 대한 경제성 평가 역시 수행하고 있으며 매우 고무적인 결과를 얻었습니다. 이런 연구 결과를 토대로 국내외 진료 가이드라인 개정과 건강보험 급여 기준 개선을 목표로 하고 있습니다. 

또한, 항바이러스제의 간암 감소 효과를 최종 검증하기 위해서는 가장 높은 등급의 연구 형태인 무작위 배정 임상시험 결과가 필요합니다. 따라서, ‘환자중심의료기술 최적화 연구사업(PACEN)’으로 대형국책연구과제를 수주하여 우리나라와 대만의 21개 기관이 참여하여 780명의 환자들을 등록하는 전향적 연구도 수행하고 있습니다. 즉, 간암 발생 위험도는 높지만 현재 치료 기준에 해당되지 않는 중간 정도의 바이러스 역가(HBV DNA 4–8 log10 IU/mL)의 만성 B형간염 환자들을 대상으로 조기 항바이러스제의 치료가 간암 등 중증 합병증을 줄일 수 있는지를 전향적 임상시험으로 검증하고 있는 것입니다. 이 임상시험을 통해서 더 높은 수준의 근거를 제공할 수 있을 것으로 기대합니다. 

 

 

향후 만성 B형간염 조기 치료의 필요성을 위해 향후 추진방향은?

현재로서는 여전히 간수치가 정상인 경우 간경변증이 아니라면 B형간염 치료제를 건강보험 급여로 처방받을 수가 없습니다. 조급한 마음에 일단 비급여 처방을 개시하면 나중에 급여 기준이 완화되더라도 소급적용이 되지 않기 때문에 영영 비급여로 약을 복용해야 하는 문제가 있습니다. 따라서, 저와 같은 학자들은 더 높은 수준의 근거를 생산하고, 학회와 환자단체가 힘을 합해서 정부에 그런 근거를 제시하며 빨리 건강보험 급여기준을 확대하도록 노력하는 것이 중요합니다.

혈액 바이러스 수치에 따라 3단계로 치료 필요성을 판단하도록 건보기준이 완화되어야 합니다.

1. B형간염 바이러스 수치 2,000단위 미만인 환자들에서 간암 발생 위험은 연간 약 0.2% 미만 수준으로 매우 낮습니다. 이런 환자들은 치료할 필요없고 간암 조기 발견을 위해 6개월 간격으로 초음파와 혈액 간암 수치를 측정하면 됩니다.

2. 바이러스 수치 2,000 단위 – 10억 단위 구간에서는 간암 발생 위험이 상당히 높고 포물선 관계를 보입니다. 따라서 이런 환자들에게는 간효소수치(ALT)가 정상이더라도 간염 치료에 대한 건보 급여를 시작해야 합니다. 
3. 바이러스 수치 10억 단위 이상인 경우 간암 발생 위험은 매우 낮습니다. 하지만, 이런 환자들은 거의 모두 다 시간이 경과함에 따라서 바이러스 수치가 점진적으로 낮아집니다. 바이러스 수치가 낮아진 이후에 치료를 개시하면 간암 예방효과가 점진적으로 낮아집니다. 따라서, 이 구간 환자들은 30세 이상인 경우 간암 예방을 위해서 간효소수치(ALT)가 정상이더라도 치료를 개시하도록 건보기준을 완화하는 것이 바람직합니다.

 

 

B형간염 조기 치료의 효과에 대해서는?

매년 국내에서 약 1만 2,000 명의 간암 환자가 새롭게 진단되는데, 대부분 중년 남성이다보니 심각한 사회경제적 손실과 가정 위기가 발생하고 있습니다. 혈중 B형간염 바이러스 수치가 2,000 IU/mL 이상인 성인 환자는 간수치와 상관없이 간염 치료를 바로 시작할 수 있도록 건강보험 급여기준을 개정해야 합니다. 그러면 1년에 약 3,000 명, 향후 15년간 약 4만여 명의 간암 발생을 예방할 수 있습니다. 아울러, “B형간염 치료시기를 간염 바이러스 수치를 기준으로 단순화하고 앞당길 경우, 간암 발생을 예방함으로써 사회적인 비용 부담은 오히려 감소한다는 점도 이미 입증되었습니다. 

 

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임영석 교수 발표 저널명 : Gut / 발표일 : 2023. 10. 09 / Journal Impact Factor(2022) : 24.5

논문정보 | https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-330225 / https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37813567